Narodil se 25. května 1887 v rodině rolníka Josefa a jeho manželky Grácie Forgione v malé italské vesničcePietrelcina. Při křtu dostal jméno František po sv. Františkovi z Assisi. Již v dětství bylo zřejmé, že je výjimečným dítětem. Byl velmi zbožný a už jako chlapec se chtěl stát knězem.
6. ledna 1903 vstoupil do noviciátu ke kapucínům vMorcone. 22. ledna 1903 se konala jeho obláčka, během níž přijal řeholní jméno Pio. 10. srpna 1910 byl v katedrále vBeneventuvysvěcen na kněze.
Celý jeho život byl poznačen utrpením a rovněž nadpřirozenými zásahy. 20. září 1918 obdržel otec Pio, klečící v chórové kapli kláštera v San Giovanni Rotondo před velkým křížem, stigmata – rány ukřižovaného Ježíše Krista. Tímto se stal prvním stigmatizovaným knězem v dějinách Církve. Lékař, který zkoumal tyto rány, mohl pouze konstatovat, že nemají přirozený původ. Kolem roku 1968, krátce před jeho smrtí, stigmata zmizela. Mnozí, kteří se s ním setkali, říkali, že krev, vytékající z ran, měla vůni květin.
Kromě této nadpřirozené skutečnosti měl otec Pio dar bilokace a uměl číst v lidských srdcích. Přicházelo za ním tolik lidí, že často zpovídal až 10 či 12 hodin denně. Správně odhadl, co kajícníci potřebovali, a vždy našel ta správná slova, aby je přivedl blíže k Bohu.
Zemřel 23. září 1968 v 81 letech. Jeho pohřbu se zúčastnilo kolem statisíce lidí. Již 4. listopadu 1969 začaly přípravy k zahájení procesu beatifikace. 21. prosince 1998 vydal Jan Pavel II. dekret o pravosti zázraku, který se stal na přímluvu otce Pia Marii Consiglii De Martino ze Salerna, a stanovil datum blahořečení na 2. května 1999. Dne 28. září 2001 bylo potvrzeno zázračné uzdravení malého chlapce jménem Matteo Colella, kterému v důsledku pokročilé meningitidy selhaly vnitřní orgány a upadl do kómatu. Jeho rodina se modlila u hrobu otce Pia, a chlapec se náhle zcela uzdravil. 16. června 2002 byl otec Pio svatořečen Janem Pavlem II. Místa, kde žil a působil otec Pio, patří k cílům mnoha poutníků celého světa. V roce 2008 bylo tělo sv. Pia z Pietrelčiny exhumováno a vystaveno úctě věřících v klášteře vSan Giovanni Rotondo.