K nejznámějším dílům otce Pia patříCasa Sollievo della Sofferenza(Dům úlevy v utrpení) aModlitební skupiny. Dalším významným duchovním dílem otce Pia je Sekulární institutServi della Sofferenza.
Casa Sollievo della Sofferenzase tyčí nad městem San Giovanni Rotondo jako první a nejpozoruhodnější sociální dílo otce Pia.Nechtěl, aby se toto zařízení nazývalo nemocnicí. Říkal: „Nemocnice jsou místa utrpení,“ a „toto je dům úlevy pro trpící“. Víra a lékařská praxe zde představují zdvojenou terapii, která léčí celou osobu. „My nejen stavíme nemocnici,“ zdůrazňoval otec Pio, „ale zároveň spolupracujeme na Kristově vykupitelském díle prostřednictvím lidské bolesti a utrpení.“
Poprvé otec Pio začal přemýšlet o postavení Domu úlevy v utrpení, když chudobné obyvatele města postihovala jedna tragédie za druhou. Lidé často umírali cestou do nemocnice ve Foggii, po více než 22 kilometrovém natřásání v povozech tahaných koňmi nebo voly na polních cestách. „Poslouchal jsem tyto smutné příběhy znovu a znovu,“ řekl otec Pio, „a bylo mi těch lidí líto.“ V lednu 1940 byla podepsána zakládající listina Domu úlevy. Když skončila pohroma války, vstoupilo se do fáze rozvoje a realizace.
Svatý otec - Pius XII. – dílu požehnal a ve svém proslovu ze dne 3. 5. 1956 řekl, že Dům „je plodem jedné z nejvyšších intuicí, dlouho zrajícího ideálu, vytříbeného ve styku s nejrůznějšími a nejkrutějšími podobami mravního a tělesného utrpení lidstva“. Teorie otce Pia vyrůstá z celistvého pohledu na nemoc, podle něhož každé lidské zlo, mravní, tělesné, psychické i sociální, je v přímém nebo nepřímém vztahu s hříchem. V důsledku toho každé úsilí směřující k odstranění či zmenšení zla nebo nemocí musí vyjít z hlavní příčiny, jíž je hřích. „Proto“ - pokračuje Pius XII. v témž proslovu – „lékařství, které chce být opravdu lidské, se musí obrátit na celou osobu, tělo a duši“.
Dům byl otevřen 5. 5. 1956 a při jeho otevření se také otec Pio obrátil ke všem zúčastněným lékařům slovy: „Vy máte poslání léčit nemocného; ale jestli nenesete k lůžku nemocného lásku, nemyslím, že léky mnoho prospějí. Já jsem to zakusil... Neste Boha k nemocným, to bude účinnější než jakákoliv jiná léčba...“ Smysl celého textu je, že život a zdraví jsou podstatně řízeny Bohem a pouze druhotně jde o nahodilosti a události vázané na lidskou moc.
Modlitební skupinyjsou plodem kněžského působení otce Pia. Věřícím, kteří k němu přicházeli,
vždy doporučoval, aby se modlili. Modlitba tvořila jádro jeho každodenního působení a učení. Jak ve zpovědnici, tak i svým osobním příkladem ji stavěl vždy do popředí. Duše, které formoval, cítily postupně potřebu scházet se ke společné modlitbě. A tak se všude tvořily skupiny věřících v kontaktu s nově vznikajícím Domem úlevy v utrpení, skrze něhož jim otec Pio sám dával první pokyny, jak si počínat: vedl je, povzbuzoval, napomínal, chránil a podle potřeby napravoval i omyly. Ukazoval jim směr a oni důsledně dodržovali jeho požadavky.
Od okamžiku svého vzniku jsou modlitební skupiny přimknuty k Církvi jako ke své přirozené matce. Otec Pio si výslovně přál, aby se všechno dělo v jednotě s kněžími a samozřejmě i s příslušnými biskupy.
Ústředí Modlitebních skupin je v San Giovanni Rotondo v Casa Sollievo della Sofferenza:
Centro Gruppi di Preghiera
Casa sollievo della Sofferenza
71013 San Giovanni Rotondo (Foggia)
Italia
V České Republice vznikla oficiálně modlitební skupina v Brně 16. 2. 1998, kdy bylo modlitební společenství, které se scházelo v kapucínském kostele, jmenovací listinou přijato ke světovému hnutí modlitebních skupin s názvem „Modlitební skupina Padre Pio“. Následně se tato skupina představila Mons. ThLic. Vojtěchu Cikrlemu, brněnskému biskupovi, který vyjádřil svůj souhlas. Po dobu 10 let vedl modlitební skupinu otec Kajetán Sasínek, kapucín, který v roce 2008 pro svůj pokročilý věk tohoto duchovního vedení zanechal. V současné době se modlitební skupina v Brně modlí též za nového duchovního vůdce. Skupina se schází každou poslední sobotu v měsíci od 9:00 hodin v kapucínském kostele.